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颜宁:搞科研就得“这山望着那山高”

2018-10-31 09:10来源:科技日报

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  “我做科普,在结构生物学与新药创制的关联上不愿多说,是避免给老百姓留下一个制药很容易的印象。”10月29日,在2018世界生命科学学大会上做了闭幕报告之后,美国普林斯顿大学分子生物学系终身教授颜宁接受科技日报记者采访时表示,事实上,结构生物学与新药创制联系紧密,解析作为重要靶点的蛋白分子结构后,向新药创制推进顺理成章。

  2018年6月底到9月初,短短70天内颜宁团队在顶级学术期刊《科学》上连发3篇论文,在学术领域如此高产的颜宁表示,除了探索生命奥秘之外,也为新药研发提供线索。

  为制药行业开辟绿色通道

  颜宁曾笑称如果能够解出人源电压门控钠离子通道的结构就可以退休了。

  “我当时这样说,并不是真的要退休,而是说明这个研究在我心里的高度和难度。”颜宁说,搞研究就是一山望着一山高,哪怕登顶珠穆朗玛峰,又会想去月球。

  这个时代的研究者更幸福的是,在征服“高山”的过程中,能够仰赖的技术手段突飞猛进。颜宁说,如果靠之前的方法(X射线晶体衍射方法)可能要等个二三十年才能做出这些研究,而现在有了冷冻电镜的方法,解析蛋白质结构不再是难点,而且可以轻而易举地达到很高的分辨率,清楚地看到钠通道和毒素(如蜘蛛毒、河豚毒)的相互作用。

  “科研的目标也就更高了。”颜宁说,以前弄清蛋白质分子的结构就是终极目标,现在不是了,结构仅仅是一个开端,要做详尽、动态的解析,要把它的工作原理揭示清楚。颜宁认为,技术的发展,以及结构生物学家的工作,为制药行业开辟了一个绿色通道。

  我去药学院肯定没问题

  “以我现在的研究方向去药学院肯定没问题,我做的都是重要的药物靶点,往后推进的工作也顺理成章。”颜宁表示,之所以不经常提及自己的学术研究与新药创制之间的关系,是因为不想给老百姓一个直接产出新药的虚幻印象。

  一方面新药创制非常困难,从理论到修成正果,堪比经历“九九八十一难”。颜宁举例,团队详细阐述了河豚毒素与人体内电压门控钠离子通道的复合物结构,但是如果这个毒素能够作用于所有的通道,那么依据这个理论做成的药,进到身体里“全面发力”,就会产生巨大的副作用。而如果能够通过修饰,只针对要治疗的部分,既有靶向性,又能够成功递送到靶点,并且有合理的代谢,才有好的药物基础。因此从靶点到药,一道一道“过筛子”,最后能落地的很少。

  解析越详细、结构越“高清”,越可能为药物设计者提供攀岩的“着力点”,进而设计出好的药物。颜宁举例,“在钠离子通道中我们意外发现了一个比想象中复杂的结构,提供了一个很好的靶点,启示了我们修饰的入手点。”但是,在真正成为药物之前,颜宁始终秉持科研人员“一切以真实数据说话”的准则刻意避免为研制中的新药“画饼”。

  生命科学研究还有“认知黑洞”

  相关资料显示,颜宁团队解析的蛋白结构精度达到2.6埃,是目前已知利用冷冻电镜技术报道的膜蛋白结构的最高分辨率,可以清晰地看到结合的毒素分子、钠离子、蛋白质分子的原子等。

  “分子层面利用冷冻电镜能看到埃(0.1纳米)的尺度,细胞层面用超分辨技术能对活细胞成像,看到100纳米左右的尺度,这两个尺度之间的细胞内部世界还没有稳定的科学仪器可以观察。”颜宁说,这个“视角”下,对生命活动的认知是个黑洞。

  但在颜宁看来,这意味着一个大的发展方向,“现在看来是未知,但如果你能够看到的时候,必然会有新的生物现象发现。”颜宁表示,她也在关注这方面的技术推进,例如将电镜与光镜偶联起来可能有所突破。

  此前有媒体用“爆发”来形容颜宁今年的成绩,但在谈到可能的新技术手段,颜宁并不像刚爆发过,更像等待称心兵器的将领,摩拳擦掌为下一个的“爆发”蓄势。(记者 张佳星)

[责编:赵清建]

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