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蛋白质组学精准打击“癌症之王”

来源:《中国科学报》2019-05-20 10:12

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   胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤,因其极低的存活率和极短的生存期而被称为“癌症之王”。据统计,胰腺癌的5年生存率不足10%,而且预后极差。

  此前,对于胰腺癌的诊断缺乏有效手段,既没有有效的靶向药,也没特异的标志物可辨认,患者被确诊时,通常就已经进入中晚期,且大部分已经发生转移扩散。胰腺癌的早期诊断和靶向治疗,一直是科学家攻关的方向。

  好消息是,中美科学家终于联手找到了胰腺癌的“致命弱点”。日前,南方科技大学化学系副教授田瑞军团队联合美国索尔克研究所癌症中心主任东尼·亨特团队在《自然》杂志发表研究论文。他们开发并应用整合蛋白质组学策略,发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子白血病抑制因子(LIF),并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物的可行性。

  “基于该项研究开发的整合蛋白质组学分析策略,为更好地理解肿瘤微环境中的细胞间信号传导网络提供了新颖的系统水平研究工具,为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要可靠的线索。”田瑞军对《中国科学报》说。

  被“保护”的胰腺癌

  胰腺癌通常在早期不会引起可识别的症状,往往当它扩散到身体其他部位时才会被诊断出来,因此确诊的患者大多是胰腺癌晚期,这也是胰腺癌生存率普遍低下的主要原因。

  为什么胰腺癌如此隐秘?原来胰腺癌细胞一直被包裹在一个“保护层”中。田瑞军解释道,胰腺癌细胞被大量的间质细胞及其分泌的胞间基质所包裹。这些间质细胞形成厚厚的屏障,既保护癌细胞免受化疗药物和免疫监控的攻击,从而产生严重的耐药性,又掩盖了很多癌细胞的信号和生理副反应,从而大大减弱了其生理性症状,增加了疾病的检测难度。

  研究者发现,胰腺肿瘤微环境的间质细胞层主要由星状细胞(PSC)组成,其在胰腺癌发生发展过程中不断增多,晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%,从而形成了明显的肿瘤组织纤维化,以致胰腺癌肿瘤形貌显白色且坚硬。学术界一直认为,这一特殊的肿瘤微环境特征可能是导致胰腺癌无有效靶向性药物、无有效临床标志物和高度耐药性的罪魁祸首。

  另外,星状细胞的激活始于胰腺癌发生的早期,故而潜在地可以为临床检测提供灵敏且丰富的蛋白因子。尽管星状细胞与癌细胞间相互作用的重要性已被证实,但是具有显著生理性功能的介导这一胞间通信的分泌因子尚未被发现。

  在项目启动伊始,研究者获得了来源于胰腺癌病人的星状细胞系,期望通过蛋白质组学策略寻找介导胰腺癌星状细胞和癌细胞间信号转导的关键性分泌因子。

  找到潜在治疗靶点

  研究者曾一度猜测星状细胞通过特定的信号蛋白与肿瘤细胞交流,但不知道具体是哪些蛋白质。在最新的研究中他们发现,被激活的星状细胞分泌一种叫作LIF的信号蛋白,它向肿瘤细胞传递刺激信号。

  据田瑞军介绍,他们首先开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略,通过系统性地集成磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学和蛋白相互作用组学策略,对源于星状细胞的分泌因子及其作用于癌细胞引起的胞内信号转导通路的变化进行了系统解析,发现转录因子STAT3的磷酸化激活是癌细胞内最显著的分子变化,而星状细胞分泌的LIF是导致这一分子事件的最关键旁分泌因子。

  为了准确地评估LIF在胰腺肿瘤微环境中的生理功效,研究者还在胰腺癌小鼠模型中通过遗传学手段选择性敲除LIF的受体膜蛋白LIFR,以阻断LIF对癌细胞的潜在效应。这种方式可以减缓胰腺肿瘤的恶性发展,从而延长小鼠的存活时间,并可增强化疗药“吉西他滨”的疗效。研究者又进一步开发了针对LIF的特异性拮抗性单克隆抗体,结合吉西他滨或进一步联合白蛋白紫杉醇及顺铂疗法,同样可以显著延长KPC小鼠的存活。

  “目前,市场上仍没有一种药物是针对胰腺癌的有效靶向治疗药物。本研究结果中,从KPC小鼠模型的实验结果来看,联合使用我们的anti-LIF拮抗性单克隆抗体药物以及吉西他滨,比单独使用吉西他滨更能显著性地延长KPC小鼠的存活时间。”田瑞军说。

  更为重要的是,通过采用中美多中心和多种类型检测手段(靶向性质谱+高灵敏度酶联免疫分析)相结合的方式,研究者对大量临床组织样品的分析发现,与其他常见实体瘤相比,LIF的癌特异性高表达具有明显的胰腺癌特异性。同时,病人血液中的LIF变化水平与药理反应的病理分析结果高度一致,由此证明其作为胰腺癌生物标志物的可行性。

  在多年与胰腺癌斗争的过程中,目前唯一获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的胰腺癌生物标志物是一种名为CA19-9的多糖。田瑞军表示,将来可以使用CA19-9和LIF这两种生物标志物的组合,更好地预测疾病阶段和治疗效果,抗LIF抗体治疗可以与其他治疗方法结合使用来治疗胰腺癌。

  期待临床试验获突破

  值得关注的是,基于本研究发现的LIF在胰腺癌中的关键性作用,加拿大Northern Biologics公司将胰腺癌纳入其被FDA批准的LIF拮抗性单克隆抗体Ι期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。

  Northern Biologics公司近期公布的Ι期临床试验数据表明,针对LIF的拮抗性单克隆抗体药物对癌症病人没有显著的毒副作用,但胰腺癌病人的获益情况需要等待进一步的临床试验结果才能判断,目前的临床前和临床试验数据没有发现潜在的临床问题或风险。

  田瑞军表示,目前针对LIF的拮抗性单克隆抗体有两种,其识别LIF及其受体膜蛋白复合物的位点不同。他们也正在积极推动另外一株针对LIF的拮抗性单克隆抗体的人源化等后续临床前试验,期望能够为胰腺癌的治疗提供更多的靶向性药物选择。

  “胰腺癌肿瘤微环境极为复杂,我们坚信里面有众多互补性的细胞间信号转导通路有待发现,我们发现的从星状细胞作用到癌细胞的LIF-LIFR通路只是其中一种。”田瑞军表示,目前他们正在采用整合蛋白质组学分析策略,并联合华中科技大学附属同济医院胆胰外科主任秦仁义团队,系统地解析胰腺癌肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络,目前已经发现成千上万种潜在的受体膜蛋白—分泌配体蛋白复合物,预期从其中发现更多新的胰腺癌治疗新靶点和生物标志物。

  基因组学曾一度给胰腺癌早期诊断和靶向药物开发带来希望,但经过几十年的努力,基因组学在早期诊断标记物和药物开发方面始终没有临床运用方面的突破。免疫相关药物和靶向药物,如PD-L1等虽然在多个肿瘤中取得成功,但对胰腺癌仍不敏感。秦仁义表示,蛋白质组学的出现,特别是近年来各种新的蛋白质组学策略,如磷酸化,分泌蛋白和蛋白相互作用组学,给胰腺癌早期诊断标记物和靶向药物开发带来了新的希望。

  “胰腺癌的蛋白质组学筛选是一项系统工程,应该发挥多学科合作的优势。与国外相比,我国具有大量的临床样本。”秦仁义透露,华中科技大学同济医院胆胰外科已经和南方科技大学蛋白质组学团队进行临床和基础研究平台融合,正在进行大样本的胰腺癌、IPMN和正常患者胰腺组织和血清样本的筛选,旨在建立中国人特征性的胰腺癌蛋白质组数据库,开发新的临床诊断标记物和药物治疗靶点。这些工作对提升我国胰腺癌诊治水平具有重要意义。

  “由于蛋白质是几乎所有已知药物的分子靶点,且是最为重要的疾病标志物之一,我们相信系统地整合蛋白质组学、基因组学以及代谢组学等的多组学研究也会是未来胰腺癌分子机理系统水平研究的热点方向。”田瑞军说。(记者 李惠钰)

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