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贾力:肿瘤手术后再转移的安全有效的长期防控策略

来源:科技日报2019-06-06 13:17

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  秦汉时期的《黄帝内经》提出“上医治未病、中医治已病、下医治末病”。今天4000年后的数据时代,肿瘤一旦转移,仍然是无药可治。安全有效的药物干预肿瘤手术后的再转移仍是一项被忽略的、极具挑战性的理论、技术和产品的全球性重大科技空白。

  记者获悉,针对这一难题,福建省肿瘤转移重点实验室主任贾力团队提出“肿瘤的发生是难以预防的,但肿瘤的转移是可以预防的;肿瘤转移后是极难治愈的,但肿瘤转移前是可以预防的”的新思路,这与今年两会提出“把肿瘤作为慢性病进行防治”的口号不谋而合。

  不同的是,贾力团队提出了具体的靶点和解决问题的思路。贾力团队的研究思路是在微观分子细胞学水平和宏观整体水平上,与临床结合,研究原发性肿瘤在手术后再转移的机制;揭示控制肿瘤转移的重要生物位点;建立可确切地模仿人的肿瘤术后转移的动物模型。

  在综合性地认知肿瘤转移的动力学、内、外影响因素的基础上,研发各种能可靠预警肿瘤手术后再转移的方法、技术和产品,以及能安全、有效和长期干预原发性肿瘤手术后再转移的技术和产品。

  贾力团队建立了一个完整的肿瘤手术后再转移的预警和预防的综合研发平台和科普宣传网站(www.fzcmapc.com)、微信公众号FZUCMAPC。近年来,以“cancer metastasis chemoprevention (肿瘤转移的药物预防)”在www.pubmed.gov 网站检索,贾力团队在此领域(不包括其它领域)发表论文占全球每年论文发表总数的40%,显示了贾力团队在本领域的引领和积极贡献。

  日前,福建省肿瘤转移重点实验室主任贾力接受了科技日报记者的专访。

贾力:肿瘤手术后再转移的安全有效的长期防控策略

  福建省肿瘤转移重点实验室主任贾力在办公室接受专访

  肿瘤转移造成的死亡是全球性的、迫切需要解决的问题

  记者:半个世纪以来,重大疾病如心脏病、传染病、肺结核等的死亡率已经下降了>50%,但是癌症死亡率仅减少约5%,其中绝大多数死于肿瘤手术后的再转移。那么,全球肿瘤治疗现状如何?

  贾力:从1977-2022年,美国肿瘤首次诊疗后幸存者的总数将上升6倍。但是纵观从1930-2014年的统计数据可以发现,在这长达84年期间,在美国各种肿瘤的男、女综合死亡率并没有显著下降。

  这不断上升的肿瘤首次诊疗后幸存者的总数和没有显著下降的肿瘤死亡率的差值提示,大多数肿瘤首次诊疗后的幸存者最终死于肿瘤的全身转移。原发性结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌患者手术后3-5年内仍有10-70%左右的转移率。而再次转移往往是全身多器官的转移,抗癌药、靶向药和肿瘤免疫药对此都束手无策。

  因肿瘤转移造成的死亡是全球性的、迫切需要解决的关键经济和科技问题。肿瘤医疗费用每年在1500亿元以上,是造成我国最佳劳动力损失和医疗费用上涨的主要原因(2010年全国肿瘤大会资料)。

  据Kaiser国际医疗保险公司的统计,在那些无医保的肿瘤病人中,46%的家庭用去了他们几乎大部分的积蓄,30%的家庭不得不借债,41%的家庭因治病而付不起基本生活费用,17%左右的晚期癌症病人意识到目前的治疗方案并无回天之力而放弃了所有的治疗。中国某免疫学界院士在癌症晚期于2010年从自家高楼跳下从而永久地解脱了肿瘤转移的所有折磨即为一憾例。

  2015年全球180名肿瘤研究学家联名撰文,批评了肿瘤靶向治疗的低效。的确,靶向药仅对少数特殊人种起作用,这些人种的肿瘤需充分表达这种靶蛋白,这样药物才能起作用。这就局限了靶向药的使用范围。靶向药与其它抗癌药的常见缺陷是1)脱离靶点造成的副作用,包括对繁殖迅速的消化道上皮细胞、毛发、骨髓和白细胞的抑制;2)药物的耐受性,即药物对肿瘤细胞的抑制作用逐渐减少。这可能是由于药物降解酶的产生、药物进入细胞减少、与靶细胞相关的其它代谢通路的代偿性增强。

  记者:各国在筛选抗癌药物时所用的动物模型几乎都是采用人肿瘤细胞种植裸鼠、或者某个基因敲除的小鼠模型。这种模型是怎样的?

  贾力:这种裸鼠模型于1969年第一次报道。但该模型在免疫学、治疗学和药物靶向等多方面与人的肿瘤转移的预防和治疗相差甚远:

  1)因为人癌细胞与裸鼠皮下基质的异源性以及人癌细胞与种植组织的异位性(如人的肠癌细胞异位种植在裸鼠皮下),种植的人肿瘤细胞株难以浸润和通过异种荷瘤鼠的皮下组织,形成远端组织肿瘤转移。

  2)裸鼠缺乏Foxn1nu基因,而无胸腺。因此不能产生T细胞,无免疫反应。无免疫反应正是这种裸鼠可荷瘤的前提,但也是这种裸鼠无法显示“药物-肿瘤-免疫反应系统”相互作用的一大遗憾。

  3)这种裸鼠用于筛药时有二项通过指标:1.荷瘤给药组的瘤体积必须小于对照组40%;2. 荷瘤给药组的生命期比对照组延长至少25%。但临床肿瘤病人往往首选手术切除肿瘤而不是服药后试看肿瘤是否缩小,因此这一模型与临床实际脱离。

  4)每一个药厂筛选的药物仅针对一个靶点,独霸一个专利,而肿瘤转移必须联合用药,以综合治理肿瘤转移的关键位点。以上种种原因造成了肿瘤药物治疗收效甚微。

贾力:肿瘤手术后再转移的安全有效的长期防控策略

  贾力2013年在全国科协年会(贵州)做关于预防肿瘤转移重要性的报告

  开创肿瘤转移的药物预防领域,发现安全有效的药物

  记者:在原发性肿瘤手术后的“亚健康人”体内残留的循环肿瘤细胞是未来肿瘤转移的致命根源。在未形成初始的微转移灶前,循环肿瘤细胞或者以休眠、低活性状态存在,或者有活性但未粘附于远端转移组织。肿瘤手术后的再转移和循环肿瘤细胞情况如何?

  贾力:在细胞外环境诸多诱发因素的影响下(如炎症、精神因素造成的阴阳失衡、免疫机能下降),循环肿瘤细胞的活性开始逐步增加,并粘附于血管内皮细胞,进而着床并侵润到细胞外基质、降解细胞外基质,并进一步形成微转移灶,直至肿瘤全面转移扩散。肿瘤一旦转移扩散,无药可以专一性地制止和逆转癌细胞在体内的扩散而不产生毒副作用。这就像防止白蚁群对一豪宅的侵犯一样,有效的防治法是把白蚁诱杀于萌芽。一旦白蚁群侵入了豪宅的各个器官,那就到了防不胜防的晚期。

  我们假设,循环血中具有转移活性的循环肿瘤细胞要在外周转移组织成功地实现其转移的级联瀑布反应,首先必须实现它在转移组织血管、淋巴管内膜的着床和浸润。如果能够安全、有效地用药物干扰这一瀑布反应的起始步骤,甚至综合控制循环肿瘤细胞微环境中的几个关键位点,就有可能有效地预防基于循环肿瘤细胞的肿瘤手术后的再转移。

  在这一创新思路指引下,我们开创了肿瘤转移的药物预防这一领域,发现了一些安全有效的、可干扰循环肿瘤细胞和其微环境相互作用的药物。

  在干预肿瘤手术后再转移领域形成独具特色理论、技术和产品

贾力:肿瘤手术后再转移的安全有效的长期防控策略

  贾力与博士研究生在一起讨论研究结果

  记者:肿瘤代谢微环境的改变与肿瘤转移之间的关系涉及复杂的生物学过程和多种分子机制。因此单一的靶向药物、单一的免疫调节剂无法综合控制已经转移的肿瘤。基于循环肿瘤细胞及其微环境的长期药物防控策略应该是什么?

  贾力:我们采用干扰循环肿瘤细胞在转移组织黏附、着床的药物米非司酮、美她司酮、传统中草药九里香、土牛膝的提取物和主要单体、扩张血管/抑制黏附的药物斯诺普利,证明了以上非“抗癌药”通过抑制细胞黏附分子、整合素、选择素、炎性因子即可达到安全有效地预防肿瘤转移的目的。

  我们还设想,如果能够安全、有效地用药物干扰循环肿瘤细胞在血管、淋巴管内皮细胞的激活和黏附,甚至综合控制循环肿瘤细胞所处微环境中的几个关键位点,就有可能有效地预防基于循环肿瘤细胞的肿瘤手术后的再转移。从综合治理基于循环肿瘤细胞的肿瘤转移的微环境出发,我们设计了一组由4种不同作用机制的药物组合而成的药HAMPT。这一非处方药组合的口服HAMPT具有极好的抑制循环肿瘤细胞诱发小鼠肺转移的作用,而且非常安全。

  一位肝癌II期但未转移的老作家在手术切除鹅蛋大小的肝肿瘤后,抗癌药敏感检查发现,他的肝癌细胞对各种抗癌药的最高敏感度在20%。在不知道是否在手术后进一步实行化疗和/或放疗时,他及时联系了我们。我们根据他的肝癌检查和药敏筛查报告,提出不要使用化疗和/或放疗的建议,以避免无效或盲目治疗的毒副作用和诊疗费用,并针对性地提出了安全、有效、价廉、普适的药物长期防控肿瘤转移和复发的具体指导意见。按照我们的方案,老作家在手术后未使用任何抗癌药的2个月内,各项血液指标如GPT、GGT、及甲胎蛋白(癌细胞发生发展的指标)逐渐转好并完全恢复正常。

  记者:今天针对循环肿瘤细胞的各种临床检测方法和技术业已成熟,并形成了产业链。哪些是我们独具特色并具有领先力的?

  贾力:只有我们在安全有效的药物长期干预肿瘤手术后的再转移领域形成了我们独具特色的理论、技术和产品:

  1)我们揭示了循环肿瘤细胞的生物学特性,并以此指导我们成功地设计了在体精准靶向和遏制循环肿瘤细胞的多元抗体和适配体偶联物。

  2)理论上我们提出,血中循环肿瘤细胞要在外周转移组织成功地转移,首先必须实现它在转移组织血管、淋巴管内膜的着床和浸润。如果能够安全、有效地用药物干扰这一瀑布反应的起始步骤,甚至综合控制循环肿瘤细胞微环境中的几个关键位点,就有可能有效地预防基于循环肿瘤细胞的肿瘤手术后的再转移。

  3)技术上我们采用干扰循环肿瘤细胞在转移组织黏附、着床的药物米非司酮、美她司酮、传统避孕中草药九里香、土牛膝的提取物,证明了非抗癌药可通过抑制细胞黏附分子、整合素、选择素、炎性因子达到安全有效地预防肿瘤转移的目的。

  4)产品研发上,在福建省发改委的支持下,我们完成了二个新药的临床前研发,包括3kg的新药中试生产。

  我们的研究项目在第三、四届中国“互联网+”大学生创新创业大赛中二度获得金奖。(马爱平)

[ 责编:宋雅娟 ]
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