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病因性动物模型或揭开帕金森病神秘面纱

来源:科技日报2021-07-28 10:03

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  这一新型病因性猕猴模型将为帕金森病的病因探索、早期标记物发掘以及有效干预与治疗策略的开发等提供不可替代的研究平台。

  帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病,65岁以上老年人的发病率达2%—3%。此病因较高的发病率、早期诊断的困难以及治疗效果不佳等问题严重影响国民健康,给患者家庭与社会带来沉重负担。

  科技日报记者7月25日从中国科学院昆明动物研究所获悉,该所胡新天课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙课题组合作,建成了具备帕金森核心表型的基因编辑成年猕猴模型。著名国际期刊《神经科学通报》日前发表了这一成果。

  病因性动物模型为帕金森病治疗提供全新思路

  1817年,英国医生詹姆斯·帕金森首先对帕金森病作了详细的描述,其临床期核心症状为运动迟缓,伴随静止性震颤、肌强直与姿势异常等;同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。

  目前,帕金森病的病因与发病机制仍不明确,但是表型清楚。其典型病理特征包括中脑黑质致密区多巴胺能神经元的大量丢失与相关脑区出现磷酸化α-突触核蛋白聚集形成的路易小体。

  因医学伦理学的限制与实验风险,诱发帕金森病并观察疾病进程的研究不可能在人类身上开展,目前可行的最佳方案是借助与人类行为表现、神经系统结构和功能都高度相似的非人灵长类动物来开展研究。

  为了对帕金森病的病因、早期诊断与干预等重要问题进行深入探索,急需模拟疾病发生的病因性生物医学模型,而模拟人类帕金森病基因突变的基因编辑帕金森病动物模型是其中一种。值得注意的是,神经毒素诱导的经典猕猴模型只能模拟帕金森病的结果,不能从发病原因的角度模拟帕金森病的发生与发展过程,不是病因性模型。所以,建立模拟人类帕金森病病因与病程发展的非人灵长类动物基因编辑的帕金森病模型,将对帕金森病基础研究、临床早期诊断与治疗的发展提供全新的思路。

  国家重大科技基础设施助力研究取得突破

  “我们与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙课题组通过长期合作,将腺相关病毒作为载体工具,结合已知的帕金森病风险基因及其可能的致病机理,利用腺相关病毒介导的CRISPR/Cas9基因编辑技术在成年猕猴黑质区域直接编辑有关基因,建成首例成年猕猴基因编辑帕金森病模型。”胡新天说。

  结果表明,黑质原位基因编辑的成年猕猴出现了帕金森病核心临床运动症状,包括运动迟缓,震颤与姿势异常等,并且老年猴的症状更严重、发病进程更急促,说明基因风险与年龄因素可能共同参与了帕金森病的发病过程。

  此外,病理染色的结果表明,基因编辑引发的黑质多巴胺能神经元丢失超过60%,并且出现了磷酸化活性α-突触核蛋白的聚集,很可能是路易小体的早期形态。换句话说,这个猕猴模型出现了典型帕金森病病理改变。

  这一新型病因性猕猴模型将为帕金森病的病因探索、早期标记物发掘以及有效干预与治疗策略的开发等提供不可替代的研究平台。

  “我们的研究工作,是依托昆明动物研究所承担建设的‘模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施(灵长类)’开展的。”胡新天说,这一设施将对灵长类动物表型与遗传型进行系统研究,连续、快速、精准、标准化、规模化和自动化地获取信息并进行分析,客观描述、深入解析生命现象变化中的表型与内在的遗传关系,对解码生命,普惠健康具有重要意义。(记者 赵汉斌)

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