从秦始皇派人前往蓬莱仙山寻求长生不老药，到李白在诗歌中幻想“仙人抚我顶，结发受长生”，可以说，长生不老从古至今都是人类的永恒追求。抗衰老也因此成为生命科学领域的重要研究方向。

　　当前，卡路里限制，也就是大众所说的“节食”，一直是生物衰老研究领域的热门话题。然而，对于许多人尤其是老年人来说，长期的饮食控制不仅难以坚持，而且可能带来营养不良和肌肉萎缩等风险。

　　中国科学院院士、厦门大学教授林圣彩课题组近日在《自然》发表两篇论文，为这一难题带来了全新的解决思路。他们发现，石胆酸或能模拟卡路里限制的效果，为延年益寿提供新可能。

　　石胆酸与“长生不老”

　　卡路里限制这一科学节食的理念，常被人们形象地称为“七分饱”——通过适度减少每日的热量摄入，让饮食更加节制，达到健康长寿的目的。

　　人们采用各种方法实践这一理念，如“16+8”间歇性禁食法、“5+2”轻断食法，还有提供饱腹感而不含热量的代餐。这些方法虽各不相同，但核心目的都是控制热量摄入，让身体更加轻盈、健康。

　　卡路里限制被证实能够延长多种生物体的寿命，因此得到了广泛认可。目前，已有大量能够模拟卡路里限制的药物，如二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素等。

　　然而，机体在卡路里限制中具体发生了什么改变、这些改变产生了什么信号、如何发挥抗衰老的作用，尚未得到完整解释。

　　研究团队从饥饿小鼠的血清中找到突破口，通过代谢组学鉴定和逐个排查，最终锁定了卡路里限制的模拟物——石胆酸，并在线虫、果蝇和小鼠中分别验证了石胆酸延缓衰老、延长寿命的作用。

　　石胆酸是一种存在于胆汁的次级胆酸，经过肝脏和肠道细菌的两道“加工”后产生，并被肝脏重新吸收，分泌到胆汁中。它就像肝脏里的小小魔术师，将胆固醇转化为一种对身体有益的物质，不仅可以促进脂肪消化和吸收，还能降低胆固醇、调节胆汁酸代谢、促进胆汁分泌。

　　在此基础上，研究团队进一步探索，找到了石胆酸的分子靶点——桶状样蛋白3（TULP3）。TULP3在结合石胆酸后，又激活了长寿蛋白家族（SIRT），最终通过汇入该团队2017年发表于《自然》的感知葡萄糖溶酶体通路，激活在延缓衰老中起关键作用的单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），从而延缓衰老。

　　8年半长跑，数千次筛选

　　这项研究经历了8年半的时间。

　　林圣彩回忆，团队在筛选上花费了大量时间和精力。在筛选石胆酸时，团队总共筛选了300多种化合物，每种化合物都有不同的性质。团队在查阅大量材料后，确定了每个受试物的浓度范围，经过大量实验、逐个筛选，最终找到了石胆酸。至于石胆酸的靶点，团队更是筛选了1600多个潜在蛋白质，才最后找到TULP3。

　　“我特别感谢两篇论文的共同第一作者瞿琦、陈艳和王钰。”林圣彩说，“我也特别佩服他们，有年轻人的拼劲，同时又淡定从容、富有韧性，克服了一系列困难，完成了这个工作。”

　　瞿琦2014年进入厦门大学读本科，2016年通过厦门大学“大学生创新训练计划”进入林圣彩实验室学习。从那时起，他就参与了石胆酸及其靶点和机制的研究。

　　当在细胞外实验中发现石胆酸不能直接激活SIRT，还需要重新寻找其靶点时，瞿琦并未气馁，而是心无旁骛，又花了3年半时间，最终完成了整个机制的发现工作。

　　陈艳和王钰则分别鉴定出石胆酸及其通路在果蝇、小鼠和线虫中的功能，如激活AMPK蛋白、促进小鼠肌肉再生、增强运动能力，并延长果蝇和线虫的寿命。他们和团队成员一起，揭示了石胆酸作为卡路里限制模拟物的潜力，为研究作出了不可替代的贡献。

　　林圣彩表示，此次同期刊发的两篇论文是基于同一个主题开展的一系列工作，都是为了弄清卡路里限制有益效果的原因和机制。前一篇报道了石胆酸的发现过程及生理作用，后一篇则研究了石胆酸作用的分子机制。

　　从模式动物到人类应用

　　目前的研究实验主要聚焦于小鼠、果蝇和线虫这些模式动物，探索石胆酸的潜在益处。那么，石胆酸对高等动物是否同样有效？这一问题仍待实验验证。

　　“目前，我们正紧锣密鼓地研究石胆酸对非人灵长类动物食蟹猴的作用，以更快推向人体临床试验。”林圣彩说。他表示，将石胆酸转化为实际可用的抗衰老或治疗药物面临诸多挑战。如何维持石胆酸在体内的有效浓度成为首要难题。直接服用石胆酸会被迅速排出体外，因此需研发一种特殊剂型，确保其持续在体内发挥作用。

　　俗话说“是药三分毒”，石胆酸的副作用也是不容忽视的问题。尽管已在初步研究中观察到石胆酸有益，“但它的毒性范围在哪儿、有没有禁忌人群、在灵长类中的实际抗衰老效果有多强，都需要开展进一步研究”。林圣彩说。

　　“我们认为石胆酸的应用前景十分广阔，可以作为抗衰老的潜在药物开发。”林圣彩表示，“但是作为科研工作者，我们必须以严谨的心态，全面仔细地了解石胆酸的生理作用和特性，才能最终加快转化。”

　　对于此次研究成果，论文评审人David Sinclair破例不匿名，将其评价为一部“杰作”。研究DNA复制的Joe Kates也说：“林圣彩的葡萄糖感知之路将是代谢学史上的丰碑。”

　　面向未来，林圣彩心怀期待。“人们将来不用每天节食，很可能只需要吃一点石胆酸，便能起到良好的促健康效果。”（实习生 葛家诺 记者 倪思洁）