基因治疗让耳聋患者重获新“声”

　　舒易来（右二）正在和团队成员讨论。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院供图

　　“术后第二天，我去洗手间打开水龙头时，耳边传来一种陌生的声音。最初，我以为是耳鸣，直到术后第五天才确定，这是水流的声音。”张女士说。

　　2024年8月，32岁的张女士在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院接受了一次内耳基因治疗。“治疗前，我其实有些忐忑，也做好了可能无效的心理建设，但没想到效果这么好。”在接受《中国科学报》采访时，作为先天耳聋患者的她声音有些哽咽。

　　在一项由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院教授舒易来牵头，联合北京协和医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅二医院等三甲医院共同开展的多中心临床研究中，包括张女士在内的42名患者接受了基因治疗。他们接受治疗时的年龄从9个月到32岁不等，90%的患者治疗后成功恢复听力。经过最长两年半的持续随访，这些恢复听力的患者都能听清日常交谈，57%的患者可识别图书馆级别的轻微背景音，43%的患者能听见耳语。

　　近日，这项针对OTOF先天性耳聋的基因治疗研究发表于《自然》。这是耳聋基因治疗领域全球开展最早、纳入患者最多、年龄跨度最广、随访时间最长的临床研究，覆盖目前全球报道中最小至最大年龄的患者，并发现了预判临床疗效的核心生物标志物，为先天性耳聋的治疗打开新局面。

　　近二十年，做一件事

　　2007年，舒易来考入复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，师从我国耳科学泰斗、中国科学院院士王正敏和耳鼻喉科专家吴海涛。

　　在临床一线，他见过太多家庭因为孩子患有先天性耳聋而四处求医、倍感煎熬。

　　“感音神经性耳聋的干预是一个世界性难题。”王正敏的这句话，让舒易来开始思考，如何通过先进的医疗手段从根本上帮助这些患者和家属。

　　基因置换、基因编辑、病毒载体递送等技术的出现和发展，给遗传性耳聋治疗提供了新思路。“全球20%的人存在听力问题，超过4.3亿人患有残疾性听力损失。”舒易来向《中国科学报》解释，耳聋的病因包括遗传因素和环境因素，先天性耳聋往往由基因突变造成。其中，常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）由OTOF基因突变导致，是我国婴幼儿听神经病的主要病因之一，占比达41%。大多患者出生即伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，语言发育与认知学习也受到严重影响。

　　2010年，舒易来获得赴美国哈佛大学麻省眼耳医院联合培养的机会，在该院陈正一教授课题组继续开展耳聋治疗研究。

　　2012年，美国科学家詹妮弗·杜德纳和法国科学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷等证明，CRISPR-Cas9基因编辑技术可以被设计成一种可编程的DNA切割工具。此后，基因编辑技术迅速推动生命科学研究进入新阶段。

　　哈佛大学正是基因编辑技术的3个起源地之一。舒易来很快关注到了这个新技术，并开始探索将CRISPR-Cas9系统应用于耳聋治疗的可能性。

　　2014年，舒易来带着最前沿的基因编辑理念回到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，继续探索耳聋治疗的新方法。

　　研究团队通过将OTOF基因拆分成两部分，分别包装到两个腺相关病毒（AAV）载体中，解决了药物递送的问题；从小试、中试到GMP（符合药品生产质量管理规范）级别，逐步实现AAV载体批量制备；在小鼠模型中验证安全性和有效性，又在非人灵长类模型中验证载体安全性；开发专门的耳部递送路径和装备，解决内耳位置深、靶向给药难的临床痛点。舒易来团队和合作者一步一个脚印，逐渐推开了耳聋基因治疗临床应用的大门。

　　2024年，由舒易来领衔的全球首个获得疗效的先天性耳聋基因治疗临床试验成果，先后发表于《柳叶刀》和《自然-医学》。研究显示，10名患儿在接受治疗后，听力、言语功能和声源定位能力得到明显恢复。这项工作在全球范围内引起广泛关注，被《柳叶刀》选为封面导读，同期国际同行评价称“为耳聋治疗提供了范式变革”，为“听觉医学领域里程碑式的工作”。

　　但单中心临床试验的成功，并不意味着所有问题都已解决。基因治疗的安全性与有效性能否在更大规模、更广年龄段的患者人群中得到验证？长期的安全性和有效性如何？影响OTOF基因治疗听力恢复效果的因素有哪些？这些问题仍需要更大样本、更长时间的临床研究才能回答。

　　因此，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合全国其他7家三甲医院共同开展多中心临床试验。在长达两年半的持续跟踪中，团队系统观察了患者听力恢复、言语能力及治疗安全性，首次完整揭示患者听力、言语改善的长期规律，并探索了影响OTOF基因治疗效果的相关因素。

　　“从单中心到多中心，折射出我们的科研成果正在加速走向临床、服务患者。”复旦大学上海医学院副院长朱同玉表示。

　　听清世界的声音

　　舒易来特别感谢参与临床试验的所有“患友”。“我们始终在同一战线，共同面对疾病。你们的希望，也是我们的希望。”

　　患者既是治疗的受益者，也是医学探索的重要参与者。他们的每一次听力变化、每一段康复记录，都构成了包括舒易来在内的临床科学家判断疗效、优化方案的重要依据。

　　接受治疗后，张女士开始记录每天的变化。

　　6岁8个月大时，她的一只耳朵接受了人工耳蜗植入。此次，她的另一只耳朵接受了基因治疗，“就像被虫子叮了一下”，然后世界就不一样了”。

　　“和原本通过人工耳蜗听到的声音不一样，非常不可思议。”张女士感叹，“我有一次把人工耳蜗摘下，在耳边撕餐巾纸，清晰地听到了声音。我是在基因治疗后才知道，原来水流声也有轻重缓急。”

　　这样的改变，也体现在更系统的临床数据中。

　　日常听力检查，医生都会用dB HL（听力级）来判断听力好坏。数值越大，耳朵听声音越费劲，听力损伤也就越严重。一般来说，听力数值超过20分贝，就属于听力下降，分为轻度、中度、中重度、重度、极重度等不同程度的听力损失。

　　经过两年半的随访，受试者听觉脑干反应的平均阈值从治疗前的大于97 dB nHL逐步改善至42 dB nHL，多频稳态诱发电位阈值从治疗前的大于96 dB nHL改善至44 dB nHL，行为测听阈值从治疗前的大于96 dB HL改善至37 dB HL。值得一提的是，3名20岁以上的成人患者中，两人听力明显改善，证实了基因治疗对成年耳聋受试者的价值。

　　研究团队同时探索了影响OTOF基因治疗效果的相关因素。他们发现，0.5至18岁未成年受试者的治疗有效性及听力改善程度优于18岁以上受试者，其中0.5至3岁低龄儿童的治疗有效率达100%。

　　基线畸变产物耳声发射（DPOAE）引出情况是评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，基线时在更多频率引出DPOAE的受试者，治疗后听力恢复效果更优。“这提示我们，基线DPOAE引出情况有望成为预测OTOF耳聋基因治疗效果的生物标志物。”舒易来表示。

　　此外，携带双等位基因非截短突变的受试者，治疗后行为测听阈值优于截短突变受试者，但不同突变类型的治疗有效率无显著差异。这说明，该疗法对不同类型OTOF基因突变均适用。

　　对先天性耳聋患者而言，听见之后学会理解声音、模仿讲话、参与交流同样十分重要。“有句俗话叫‘十聋九哑’，指的就是先天性耳聋的患者由于听不见声音，往往也不会讲话。”舒易来说。

　　令人欣喜的是，在接受基因治疗后，随着听力持续改善，患者的言语能力也同步提升。其中，听觉表现分级达6~7级，即不借助唇读能理解交谈内容、可独立进行电话交流的受试者，两年随访时占比88%；听觉表现分级达7级的受试者，两年半随访时占比75%；言语清晰度分级达5级，即言语可被所有人清晰理解的受试者，两年和两年半随访时占比分别为63%和75%。

　　值得一提的是，受试者在噪声环境下的言语识别能力也进一步提高。这意味着，患者能更好地融入日常社交、学习和生活场景，真正实现“听清对话、享有自然听觉”。

　　同时，该疗法表现出良好的长期安全性。在目前随访期内，研究未发现剂量限制性毒性，也未观察到严重不良事件。

　　“舒易来十几年攻坚克难，换得孩子重回有声世界，这十分难能可贵。”复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛表示，医院正全力支持该团队继续研发和优化方案，拓展至更多耳聋类型及视觉、嗅觉等领域。同时，复旦大学和医院获批的上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹）已正式通过验收，将合力推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病领域发挥作用。

　　从中国走向世界

　　舒易来透露，目前团队正在开展面向全球患者的临床试验，以期加速将这项技术向全球推广。

　　事实上，目前的研究中，就有3名受试者分别来自美国、韩国和印度。“此类先天性耳聋患者的数量远比我们想象的多。论文在《柳叶刀》发表后，我每天都会收到来自全球各地患者或家属的来信。”舒易来说，“迄今已有20多个国家和地区的患者在网上咨询，或者专程来到我们医院门诊寻求帮助。”

　　这项由中国团队自主探索、率先实现临床突破的耳聋基因治疗成果，正逐步走向世界。

　　与之相伴的，是中国学者在耳聋治疗领域国际话语权的提升。2025年10月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头组织来自中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国的46位专家，制定并发布全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为全球范围内遗传性耳聋基因治疗的临床应用提供了首个标准化参考框架。

　　“我们开发了对应的试剂盒，用于检测是否适合接受我们的疗法。”舒易来补充道，“目前已发现数百个耳聋相关基因，OTOF只是其中之一。除了OTOF外，我们实验室正靶向其他多个耳聋基因研发新型基因治疗策略，未来将继续推动相关技术转化落地。”（记者 江庆龄）

　　相关论文信息：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-026-10393-y

　　《中国科学报》 (2026-04-29 第1版 要闻)