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精准“钓捕”助力评估人类健康

来源:中国科学报2022-01-20 10:55

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  迄今为止,人类还无法从单个碱基分辨率水平上检测到脱氧尿嘧啶(dU)。这成为DNA序列检测的盲区和瓶颈之一,严重阻碍了对dU功能的认知和对DNA遗传密码的理解。

  1月17日,中科院院士、同济大学教授陈义汉课题组和同济大学研究员马红辉课题组、复旦大学研究员胡晋川课题组共同在《美国化学会志》发表文章。研究人员借助一种特殊的酶分子,发明了灵敏性好、特异性强和分辨率高的DNA检测技术,第一次用酶法在单碱基分辨率水平上精准检测DNA中的dU,实现了DNA中dU碱基检测技术的根本性突破。

  突破测序瓶颈

  众所周知,DNA是生物体的遗传密码。通常认为它们包括腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)等4个碱基。后来的研究发现,DNA中还存在另外的碱基dU。这些碱基共同组成了DNA的基本元素。

  “从原核生物到真核生物,从单细胞生物到人类,除A、T、G和C外,它们的DNA中还包含着比例不等的dU。但是迄今为止,人类还难以从单碱基分辨率水平上检测到dU,这阻碍了对dU功能的认知和对DNA遗传密码的理解。”陈义汉告诉《中国科学报》。

  在艾滋病病毒的DNA中,每20个碱基就有一个以上的dU;在疟原虫的DNA中,dU占碱基的比例约为十万分之一。dU既能通过C碱基脱氨产生,又能“冒充”T碱基掺入到基因组中。

  由于缺乏敏感又特异的单碱基分辨率dU测序技术,人们不能像其他碱基(A、T、G和C)那样实现dU在DNA中的精准定位。

  “也就是说,现在的dU检测技术可以证实若干碱基中存在dU碱基,但不能确定dU碱基位于哪些具体的碱基之间。”论文第一作者、同济大学博士研究生江柳丹对《中国科学报》说,“dU碱基的生物学意义是什么?dU碱基在疾病发生发展中的意义又是什么?要回答这些问题,必须取得单碱基分辨率水平上dU碱基检测和定位的突破。不能在单碱基分辨率水平上精准定位碱基,就无法从DNA序列层面推断碱基编码的氨基酸和蛋白质序列。”

  精准“钓捕” 化敌为友

  dU具有“双面性”——有时是人类健康的朋友,有时又可能化身为人类健康的敌人。

  “很多报道发现,当机体面对不同抗原时,免疫细胞需要dU作为中间体,产生多种多样的抗体,帮助抵御诸如新冠病毒之类的病原体对人类的侵害。”论文共同通讯作者马红辉说,“而当肿瘤或心血管疾病患者体内出现dU时,则可能导致患者的基因组不稳定,加速病情发展。”

  显然,精准检测dU在DNA中的分布情况,将有助于评估人类个体的生理学机能和疾病的预后。然而,寻找DNA中dU的精确位置如同大海捞针。

  研究人员经过多年探索,最终发明了优越的单碱基分辨率的dU测序技术。

  马红辉介绍说,该测序技术首先要找到一个合适的“钩子”—— 一类耻垢分枝杆菌来源、名为UdgX的新型糖苷酶。该糖苷酶能够将DNA的dU切除,形成一个缺口,并同时与对应的核糖形成共价键,最终将其捕获。

  作为“钩子”的糖苷酶“钓”到含dU的DNA片段后,还需要进一步确定dU位置。接下去,要发挥DNA高保真聚合酶特性。这个酶如同行驶在DNA轨道上的列车,当碰到被这种糖苷酶标记的dU缺口时,就会被动地原地“停车”。

  然后,研究人员结合高通量测序技术,将“停车”信号放大,最终在单个碱基的水平上精确地定位dU在DNA乃至基因组上的位置。

  酶法检测优势明显

  为便于该测序技术的传播和普及,研究人员将其命名为Ucaps-seq。从此,一个基于新型糖苷酶的在单碱基分辨率水平上的dU检测技术诞生了。

  基于该技术,人们可以像检测DNA中的A、T、G和C那样,精确检测DNA中的dU。

  “Ucaps-seq测序技术是国际上第一个酶法检测DNA中的dU碱基的技术。”陈义汉说,“现存的dU测序技术均为化学法,酶法测序技术明显优于化学法测序技术。”

  酶法测序技术灵敏性好、特异性强、分辨率高。此外,该技术还具有实际应用中效率高、成本低,很少发生假阳性,也很少受到干扰因素影响的特点。例如,既有的dU化学测序技术需要先利用一种酶切除dU,使之成为无嘧啶的位点,而这样的处理较难与DNA自身存在的无嘧啶位点区分,不可避免地导致假阳性发生。

  为进一步验证Ucaps-seq测序技术的有效性,研究人员首先在合成的DNA探针模型上验证了该测序技术的原理,然后在诱变后的癌症细胞和B细胞中,验证了Ucaps-seq测序技术的单碱基分辨率效能,最后对基因编辑脱靶进行了评估,发现该测序技术对基因编辑脱靶具有强大的识别能力。

  “Ucaps-seq技术的诞生,特别是其检测试剂盒的应用,将像其他碱基检测一样便捷高效。”陈义汉说,“这将大大推进核酸序列检测、遗传密码破译和人类对核酸的认知。”(记者 张双虎 黄辛)

  相关论文信息:

  https://doi.org/10.1021/jacs.1c11269

[ 责编:赵宇豪 ]
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