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恶性疟原虫与人体免疫细胞的“猫鼠游戏”

来源:《中国科学报》2021-08-26 10:50

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  病原与人类免疫系统的关系就像猫鼠游戏,“猫”需要监视并跟踪“老鼠”的轨迹来抵制病原入侵。在这场博弈中,狡猾的病原会使出各种手段以蒙蔽免疫系统的监视,进而破坏人体,而免疫系统也会“见招拆招”,进化出对应策略。

  在8月24日发表于《细胞报告》的一项研究中,中国科学院院士高福团队就揭示了这样一只狡猾的“老鼠”——恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略,为抗疟疾药物的开发及疫苗设计提供了理论依据。

  博弈:“瞒天过海”VS“蛛丝马迹”

  疟疾是一种由疟原虫引起、经雌性按蚊叮咬传播的虫媒传染病。其感染主要表现为寒战、发热、贫血等临床症状,严重时导致死亡,是严重威胁人类健康的一种疾病。

  今年6月底,世界卫生组织(WHO)宣布中国为无疟疾国家,这也使得全球无疟疾的国家达到40个。不过,在全世界范围内,疟疾依然对人类造成不可忽视的影响。据WHO统计,2019年全球有2.29亿疟疾病例,死亡人数高达40.9万。

  “科学家已经发现,有6种疟原虫可致人类疾病,其中恶性疟原虫是致死性最高、造成恶性疟疾的致病疟原虫。”论文共同通讯作者、中国科学院北京生命科学研究院副研究员宋豪在接受《中国科学报》采访时说。

  他解释说,恶性疟原虫感染红细胞后可表达多种蛋白如PfEMP1、STEVOR和RIFIN等,就像“烟幕弹”一样。这些蛋白表达到红细胞表面会帮助疟原虫“瞒天过海”,逃避宿主的免疫监视。

  有欺诈就有反欺诈。近年来,科学家已在疟疾患者体内分离到公共抗体,这类抗体通过“蛛丝马迹”——插入的LAIR1胞外段片段(LAIR1Ab,均出现不同突变),识别被感染红细胞表面表达的RIFIN蛋白。

  “LAIR1是一种在NK细胞、T细胞等多种免疫细胞表面表达的免疫抑制性受体。RIFIN蛋白是目前已知的恶性疟原虫中最大的多变抗原家族,每个疟原虫基因组编码150~200个rif基因。”论文共同通讯作者、中国科学院微生物研究所研究员齐建勋说,“这些RIFIN成员如何与LAIR1结合?有LAIR1Ab片段插入的抗体如何发挥作用?这些成为亟待解决的科学问题。”

  针对这些问题,高福、宋豪、齐建勋等从分子水平阐释了恶性疟原虫RIFIN蛋白与宿主免疫抑制性受体LAIR1的相互作用机制,揭示了恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略。

  “这是关于RIFIN与LAIR1相互作用的首次报道,对该领域具有重要意义。”一位审稿人评论称。

  侵袭:“明修栈道”+“暗度陈仓”

  疟原虫“瞒天过海”后,如何抑制人体免疫系统?在研究中,作者发现RIFIN蛋白不仅会“明修栈道”,还会“暗度陈仓”,通过不同方式与LAIR1分子相结合,抑制人体免疫机制。

  通过解析RIFIN的单体结构以及两个RIFIN成员与LAIR1/LAIR1Ab的复合物结构,研究团队发现,RIFIN蛋白胞外段由保守区和可变区组成,它通过可变区识别LAIR1,并在可变区形成以α螺旋和柔性区为主的类似“瞭望塔”的结构,利用顶部的两个柔性环和一个α螺旋与LAIR1结合。

  这个“瞭望塔”结构即RIFIN蛋白连接LAIR1分子的“栈道”。“两个RIFIN成员均靶向LAIR1上相似的结合区域,但结合的角度不同,表明RIFIN不同成员由于序列多样性具有很强的结构可塑性。”齐建勋说。

  有意思的是,通过进一步比较RIFIN与LAIR1的相互作用细节,他们发现,RIFIN与LAIR1的结合位点同LAIR1与其天然配体胶原蛋白的结合位点部分重叠,表明RIFIN或能通过模拟胶原蛋白“暗度陈仓”,与LAIR1结合进而抑制免疫细胞的功能。

  此外,宋豪表示,有研究发现有些RIFIN分子可与另一种免疫抑制受体LILRB1结合,从而抑制免疫细胞的功能。比较发现,RIFIN成员使用不同的结合位点与LAIR1或者LILRB1进行结合,这一现象进一步表明RIFIN家族成员的多样性。

  克敌:增强“亲和”,切断勾连

  面对疟原虫的侵袭,抗体如何克敌?在该研究中,作者发现抗体插入的LAIR1Ab突变具有“增强亲和力”的分子机制。

  高福等发现,RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受体下游的信号活化;而有LAIR1Ab插入的公共抗体,如MGD21、MGM5,可阻断RIFIN引起的LAIR1下游信号的活化。

  “这揭示了疟原虫利用RIFIN蛋白和免疫抑制性受体LAIR1相互作用从而实现免疫逃逸。”宋豪解释说,“相反,为了应对疟原虫的感染,宿主产生有LAIR1Ab插入的公共抗体阻断RIFIN-LAIR1相互作用。”

  基于此,作者揭示了恶性疟原虫利用被感染红细胞表面的RIFIN蛋白调节宿主免疫细胞功能,阐明了恶性疟原虫的免疫逃逸机制,而宿主通过产生公共抗体进行免疫反制,表明疟原虫与宿主在长期进化过程中产生了基于RIFIN-LAIR1的博弈机制。

  “这项研究非常优雅地解决了RIFINs如何与LAIR1结合,以及包含LAIR1的抗体如何工作的问题,是一项非常好的结构工作。”另一位审稿人评价说。(记者 冯丽妃)

[ 责编:赵宇豪 ]
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