恶性疟原虫与人体免疫细胞的“猫鼠游戏”

　　病原与人类免疫系统的关系就像猫鼠游戏，“猫”需要监视并跟踪“老鼠”的轨迹来抵制病原入侵。在这场博弈中，狡猾的病原会使出各种手段以蒙蔽免疫系统的监视，进而破坏人体，而免疫系统也会“见招拆招”，进化出对应策略。

　　在8月24日发表于《细胞报告》的一项研究中，中国科学院院士高福团队就揭示了这样一只狡猾的“老鼠”——恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略，为抗疟疾药物的开发及疫苗设计提供了理论依据。

　　博弈：“瞒天过海”VS“蛛丝马迹”

　　疟疾是一种由疟原虫引起、经雌性按蚊叮咬传播的虫媒传染病。其感染主要表现为寒战、发热、贫血等临床症状，严重时导致死亡，是严重威胁人类健康的一种疾病。

　　今年6月底，世界卫生组织（WHO）宣布中国为无疟疾国家，这也使得全球无疟疾的国家达到40个。不过，在全世界范围内，疟疾依然对人类造成不可忽视的影响。据WHO统计，2019年全球有2.29亿疟疾病例，死亡人数高达40.9万。

　　“科学家已经发现，有6种疟原虫可致人类疾病，其中恶性疟原虫是致死性最高、造成恶性疟疾的致病疟原虫。”论文共同通讯作者、中国科学院北京生命科学研究院副研究员宋豪在接受《中国科学报》采访时说。

　　他解释说，恶性疟原虫感染红细胞后可表达多种蛋白如PfEMP1、STEVOR和RIFIN等，就像“烟幕弹”一样。这些蛋白表达到红细胞表面会帮助疟原虫“瞒天过海”，逃避宿主的免疫监视。

　　有欺诈就有反欺诈。近年来，科学家已在疟疾患者体内分离到公共抗体，这类抗体通过“蛛丝马迹”——插入的LAIR1胞外段片段（LAIR1Ab，均出现不同突变），识别被感染红细胞表面表达的RIFIN蛋白。

　　“LAIR1是一种在NK细胞、T细胞等多种免疫细胞表面表达的免疫抑制性受体。RIFIN蛋白是目前已知的恶性疟原虫中最大的多变抗原家族，每个疟原虫基因组编码150~200个rif基因。”论文共同通讯作者、中国科学院微生物研究所研究员齐建勋说，“这些RIFIN成员如何与LAIR1结合？有LAIR1Ab片段插入的抗体如何发挥作用？这些成为亟待解决的科学问题。”

　　针对这些问题，高福、宋豪、齐建勋等从分子水平阐释了恶性疟原虫RIFIN蛋白与宿主免疫抑制性受体LAIR1的相互作用机制，揭示了恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制以及宿主的反制策略。

　　“这是关于RIFIN与LAIR1相互作用的首次报道，对该领域具有重要意义。”一位审稿人评论称。

　　侵袭：“明修栈道”+“暗度陈仓”

　　疟原虫“瞒天过海”后，如何抑制人体免疫系统？在研究中，作者发现RIFIN蛋白不仅会“明修栈道”，还会“暗度陈仓”，通过不同方式与LAIR1分子相结合，抑制人体免疫机制。

　　通过解析RIFIN的单体结构以及两个RIFIN成员与LAIR1/LAIR1Ab的复合物结构，研究团队发现，RIFIN蛋白胞外段由保守区和可变区组成，它通过可变区识别LAIR1，并在可变区形成以α螺旋和柔性区为主的类似“瞭望塔”的结构，利用顶部的两个柔性环和一个α螺旋与LAIR1结合。

　　这个“瞭望塔”结构即RIFIN蛋白连接LAIR1分子的“栈道”。“两个RIFIN成员均靶向LAIR1上相似的结合区域，但结合的角度不同，表明RIFIN不同成员由于序列多样性具有很强的结构可塑性。”齐建勋说。

　　有意思的是，通过进一步比较RIFIN与LAIR1的相互作用细节，他们发现，RIFIN与LAIR1的结合位点同LAIR1与其天然配体胶原蛋白的结合位点部分重叠，表明RIFIN或能通过模拟胶原蛋白“暗度陈仓”，与LAIR1结合进而抑制免疫细胞的功能。

　　此外，宋豪表示，有研究发现有些RIFIN分子可与另一种免疫抑制受体LILRB1结合，从而抑制免疫细胞的功能。比较发现，RIFIN成员使用不同的结合位点与LAIR1或者LILRB1进行结合，这一现象进一步表明RIFIN家族成员的多样性。

　　克敌：增强“亲和”，切断勾连

　　面对疟原虫的侵袭，抗体如何克敌？在该研究中，作者发现抗体插入的LAIR1Ab突变具有“增强亲和力”的分子机制。

　　高福等发现，RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受体下游的信号活化；而有LAIR1Ab插入的公共抗体，如MGD21、MGM5，可阻断RIFIN引起的LAIR1下游信号的活化。

　　“这揭示了疟原虫利用RIFIN蛋白和免疫抑制性受体LAIR1相互作用从而实现免疫逃逸。”宋豪解释说，“相反，为了应对疟原虫的感染，宿主产生有LAIR1Ab插入的公共抗体阻断RIFIN-LAIR1相互作用。”

　　基于此，作者揭示了恶性疟原虫利用被感染红细胞表面的RIFIN蛋白调节宿主免疫细胞功能，阐明了恶性疟原虫的免疫逃逸机制，而宿主通过产生公共抗体进行免疫反制，表明疟原虫与宿主在长期进化过程中产生了基于RIFIN-LAIR1的博弈机制。

　　“这项研究非常优雅地解决了RIFINs如何与LAIR1结合，以及包含LAIR1的抗体如何工作的问题，是一项非常好的结构工作。”另一位审稿人评价说。（记者 冯丽妃）